Пеницилламин

Пеницилламин — β, β-диметилцистеин — продукт деградации пенициллина. Это один из группы препаратов, о которых можно сказать, что они оказывают «специфическое» длительное действие при ревматоидном артрите. Он действует медленно и «избирательно», так как эффективен не при всех воспалительных заболеваниях суставов. 

Пеницилламин влияет и на экстраартикулярные проявления болезни. Отмечается также снижение титра ревматоидного фактора и замедление СОЭ. У больных, способных длительно продолжать лечение, отмечается улучшение течения болезни, о чем можно судить по замедлению рентгенологического прогрессирования изменений суставов. 

Механизм действия этого препарата неизвестен. Он впервые был применен благодаря своей способности снижать титр ревматоидного фактора [Jaffe, 1970], однако почти определенно можно сказать, что механизм его действия заключается не в этом.

Всасывание и выведение

Метода определения пеницилламина в крови не существует и мало что известно о его всасывании и выведении из организма. 

Однако есть основания полагать, что в какой-то мере он подвергается метаболическим превращениям в печени и быстро выводится почками в неизмененном виде. Хотя циркулирующий в крови пеницилламин непосредственно влияет на ревматоидный фактор, не вызывает сомнений, что лечебный эффект препарата в целом не находится в прямой связи с наличием пеницилламина в циркуляции.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Пеницилламин можно без опасения назначать в комбинациях с другими аналгезирующими и противовоспалительными препаратами, включая кортикостероиды. Однако желательно избегать его использования вместе с фенилбутазоном, поскольку оба эти препарата повреждают костный мозг. Особую тенденцию вызывать аплазию костного мозга имеет комбинация пеницилламина с азатиоприном.

Побочные явления

Осложнения при лечении пеницилламином перечислены в таблице, где указаны также примерная частота и время их появления.

Побочные явления пеницилламина и их примерная частота 

Знание побочных действий препарата и способов их устранения необходимо для обеспечения безопасности длительного лечения.

Отдельные побочные явления имеют тенденцию возникать в определенные периоды лечения, поэтому нужно планировать контроль состояния больного для их выявления именно в это время. Общая частота осложнений наиболее велика в первые несколько месяцев. Спустя 18 мес с побочными явлениями приходится сталкиваться редко.

Среди самых ранних осложнений, возникающих в первые недели с момента начала лечения, следует отметить тошноту и потерю аппетита. Их частоту удается значительно снизить, если постепенно повышать дозы. В редких случаях возникает неукротимая рвота, что заставляет прекратить лечение. В большинстве яке случаев тошнота и потеря аппетита являются преходящими симптомами и не мешают дальнейшему лечению.

Спустя примерно 6 нед после начала лечения возможно нарушение способности воспринимать вкусовые ощущения, а иногда и полная утрата вкусовой чувствительности. Целесообразно предупредить об этом больного заранее и успокоить относительно прогноза. Дело в том, что вкусовая чувствительность восстанавливается примерно через 6 нед, независимо от того, продолжается лечение или его прерывают, так что отменять препарат из-за этого бессмысленно. Соли меди не предупреждают развития этого осложнения и не помогают его устранить.

Сыпи, возникающие при лечении пеницилламином, бывают двоякого типа:

1. «ранняя» сыпь, появляющаяся в первые недели лечения. Это «аллергическая» макулопапуллезная сыпь, сходная с вызываемой ампициллином. Она исчезает через несколько дней после отмены препарата и не всегда появляется вновь при возобновлении его применения в малых дозах с их постепенным повышением; 
2. «поздняя» сыпь, представляющая собой более «ложную проблему, правда, она возникает реже, спустя 6 мес с момента начала лечения или даже позже. Поражения носят характер приподнятых бляшек неправильных очертаний с чешуйчатой поверхностью, сильно зудящими, не поддающимися местному воздействию кортикостероидов. Такая сыпь исчезает медленно после отмены препарата и часто вновь появляется при возобновлении лечения.

К более редким видам сыпи, иногда наблюдающимся у больных, получающих пеницилламин, относятся ползучий перфорирующий эластоз (elastosis perforans serpiginosa), буллезный эпидермолиз, пемфигус, крапивница и сыпи, возникающие вместе с другими признаками системной красной волчанки.

Протеинурия — одно из наиболее серьезных осложнений при терапии пеницилламином, так как она может привести к необходимости отмены препарата. Она развивается спустя 4 мес после начала лечения и бывает различной степени выраженности. У 25 — 30% всех больных, у которых развивается протеинурия, примерно через неделю после ее появления возникает нефротический синдром. Биопсия почек у больных с протеинурией выявляет в большинстве случаев иммунные комплексы. Независимо от того, прекращается лечение или продолжается, протеинурия постепенно снижается, однако полностью она исчезает через год или позже. 

При решении вопроса о прекращении или продолжении лечения больного, у которого под влиянием пеницилламина развилась протеинурия, следует исходить из его реакции на лечение и из степени тяжести поражения почек. Больные, у которых данный препарат не дал особенно хорошего результата, должны при появлении даже незначительной протеинурии прекратить лечение. В случаях, когда отмечены хорошие результаты, а тем более, если другие способы лечения либо не дали эффекта, либо вызвали осложнения, риск продолжения лечения представляется оправданным даже при значительной протеинурии. 

Лечение следует прекращать, если у больного появляются отеки или суточное выделение белка с мочой превышает 3 г. Во всех случаях, когда при наличии протеинурии терапию пеницилламином продолжают, необходимо пристально следить за функцией почек. Целесообразной предосторожностью следует признать биопсию почек с целью исключения наличия пролиферативных изменений. 

Этот вопрос следует также обсудить с больным, который должен быть осведомлен о возможных последствиях прекращения или продолжения лечения, а также о существовании других препаратов, которые могут быть применены при обострении болезни. Необязательно отменять препарат в случаях, если протеинурия не превышает 2 г/сут и нефротический синдром не развился, однако, как было сказано выше, следует установить строгий контроль за функцией почек. Такое осложнение особенно опасно у больных, у которых до лечения имелось заболевание почек, а также у пожилых людей, у которых уменьшение объема крови приводит к уремии.

Самым частым гематологическим осложнением у больных, получающих пеницилламин, является тромбоцитопения. К сожалению, это осложнение непредсказуемо и может развиться в любое время в процессе лечения. Снижение числа тромбоцитов до величины менее 150,0*10⁹/л (150,0 тыс. в 1 мм³) наблюдается примерно у 15% больных, однако более резкое снижение до 50,0*10⁹/л (50,0 тыс. в 1 мм³) возникает значительно реже — примерно в 5% случаев. 

Кровотечения встречаются еще реже. При развитии тромбоцитопении прием препарата следует прекратить, после чего обычно наступает быстрое восстановление нормальной гематологической картины. При соблюдении осторожности лечение можно возобновить, и используя небольшие дозы, продолжить его без осложнений.

Нейтропения возникает значительно реже, но является более серьезным осложнением. Это гематологическое нарушение отличается от преходящей тромбоцитопении. У таких больных уровень лейкоцитов, а также и тромбоцитов продолжает снижаться и после отмены препарата, причем в костном мозге отсутствуют клетки-предшественники. Описано несколько смертельных исходов.

Иногда у больных, принимающих пеницилламин, появляется язвенный стоматит. В тяжелых случаях приходится отменять препарат. Может помочь местная терапия кортикостероидами.

Иногда после приема нескольких первых таблеток пеницилламина появляется лихорадка. Такие больные порой отличаются очень высокой чувствительностью к препарату и могут хорошо реагировать на очень небольшие дозы.

Системная красная волчанка является редким поздним осложнением, которое развивается спустя 1 — 2 года с момента начала лечения. Артралгии и сыпи — самые частые проявления в таких случаях, причем больной замечает, что характер суставных болей совершенно иной, чем при его основной болезни. Резко положительной оказывается реакция на антиядерный фактор, могут выявляться LE-клетки и антитела к ДНК. После отмены препарата указанные осложнения проходят.

Описано несколько смертельных исходов при явлениях, напоминающих синдром Гудпасчера, а также несколько случаев миастении, проходящей после отмены пеницилламина.

Одной из наиболее сложных проблем в терапии пеницилламином является обострение артрита у больного, у которого ранее удалось добиться хорошего результата. Описаны случаи болей и треска в суставах, уменьшавшихся при снижении дозы. Еще одна возможная причина этого — лекарственная системная красная волчанка. Создается впечатление, что в некоторых случаях хотя и обостряется течение заболевания, но оно значительно менее выражено, чем до лечения пеницилламином, и часто стоит подождать несколько месяцев до возможной смены обострения ремиссией. В некоторых случаях, однако, возможно прекращение контролирующего действия препарата и приходится его заменять.

«Лечение ревматических заболеваний»,
под ред. Ф.Д.Харта

• Список цитируемой и рекомендуемой литературы
• Другие перспективные препараты
• Ауранофин
• 5-тиопиридоксин и пиритинол
• Метотрексат
• Золото
• Клиническое применение пеницилламина
• Азатиоприн
• Хлорохин и гидроксихлорохин
• Циклофосфамид
• Хлорамбуцил