Аллопуринол

Аллопуринол — 4-гидроксипиразоло-(3,4-d) -пиримидин, — являющийся изомером гипоксантина, был синтезирован в 1956 г.

Механизм действия

Аллопуринол действует как ингибитор ксантиноксидазы, активность которой в организме человека он подавляет примерно на 50%. Ксантиноксидаза катализирует превращение гипоксантина в ксантин и ксантина в мочевую кислоту. Следовательно, подавление активности ксантиноксидазы должно привести к уменьшению количества как гипоксантина, так и ксантина.

Смотрите рисунок - Схема обменного пупа уратов (равновесие между образованием и выведением) и его изменение под действием соответствующих лекарственных препаратов (с изменениями из работы Emmerson, Drugs, 1975, 9, 141)

Таким образом, при применении аллопуринола концентрация мочевой кислоты в сыворотке и моче понижается, а концентрация гипоксантина и ксантина повышается.


Результаты применения аллопуринола у больного истинной полицитемией,
сопровождающейся избыточным образованием уратов

Результаты применения аллопуринола у больного истинной полицитемией, сопровождающейся избыточным образованием уратов

Показано влияние различных доз на концентрацию в сыворотке и выведение с мочой уратов и оксипуринов, ксантина и гипоксантина (с разрешения, из работы Emerson. Aust. Ann. Med., 1967, 16, 205-214).


Ксантин менее растворим, чем мочевая кислота, однако распределение экскреции пуринов между этими тремя веществами сводит до минимума опасность кристаллизации повышенного количества образующегося ксантина.

Ксантин и гипоксантин (оксипурины) легко выводятся почками. После приема препарата внутрь в течение 24 — 48 ч происходит уменьшение содержания мочевой кислоты как в плазме, так и в моче. Отмена аллопуринола ведет за собой восстановление нормальных значений за несколько дней, хотя некоторые другие метаболические эффекты препарата продолжают выявляться еще в течение 7 — 10 дней после прекращения приема.

Наряду с изменением состава конечных продуктов пуринового обмена (в сторону ксантина и гипоксантина за счет мочевой кислоты) аллопуринол вызывает общее снижение образования пуринов.

Отсутствие подобного эффекта возникает главным образом в случае недостаточности в организме больного фермента гипоксан-тингуанинфосфорибозилтрансферазы (ГГФРТ), который катализирует реутилизацию пуриновых оснований.

Такое снижение общего синтеза пуринов происходит главным образом путем утилизации фосфорибозилпирофосфата (ФРПФ) аллопуринолом в процессе превращения последнего в аллопуринолрибонуклеотид. Это вызывает снижение концентрации ФРПФ в эритроцитах и других тканях, а ограниченная доступность ФРПФ приводит к уменьшению биосинтеза пуринов de novo.

Всасывание, распределение в организме и выведение

Аллопуринол хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте; его период полужизни в плазме составляет 2 — 8 ч. Он является субстратом (а также и ингибитором) фермента ксантиноксидазы, так что значительная его часть (около 60%) быстро окисляется ксантиноксидазой печени в главный активный метаболит оксипуринол — аналог ксантина.

Остаток аллопуринола, который не окислился в оксипуринол, превращается в аллопуринолрибонуклеозид и аллопуринолрибонуклеотид. Некоторое количество образовавшегося оксипуринола также превращается в соответствующий рибонуклеозид и рибонуклеотид, хотя значительная его часть остается неизменной.

Оксипуринол имеет значительно более длительный период полужизни в плазме по сравнению с аллопуринолом (около 18 — 30 ч) и, по-видимому, именно он ответствен главным образом за ингибирование ксантиноксидазы, происходящее in vivo. Как аллопуринол, так и оксипуринол равномерно распределяются по тканевой жидкости, и ни один из них в значительной степени не связывается с белками плазмы.

Аллопуринол быстро выводится почками, по-видимому, главным образом путем клубочковой фильтрации. Оксипуринол также фильтруется в клубочках, но подвергается обратному всасыванию (реабсорбции) в канальцах, так что выводится он значительно медленнее, чем аллопуринол и его превращения в почках аналогичны тем, какие претерпевает мочевая кислота.

Пробенецид ускоряет экскрецию почками оксипуринола, что приводит к снижению эффективности аллопуринола, если его применяют в сочетании с пробенецидом.

При почечной недостаточности снижается клиренс оксипуринола, и его концентрация в плазме повышается в значительной степени, если таким больным давать обычные дозы аллопуринола.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Действие лекарственных средств, которые в норме метаболизируются ксантиноксидазой, потенцируется при одновременном приеме аллопуринола. Два наиболее важных препарата этой группы —  меркаптопурин и его предшественник азатиоприн.

Их дозу следует снизить до 25% от обычной при одновременном применении аллопуринола.

Имеются некоторые данные, свидетельствующие о том, что при совместном применении аллопуринол потенцирует действие цитотоксических средств, в частности циклофосфамида, хотя механизм такого взаимодействия остается неясным (в метаболизме циклофосфамида ксантиноксидаза не участвует). Как бы то ни было применение аллопуринола совместно с циклофосфамидом повышает опасность угнетения активности костного мозга.

Сообщалось о повышении частоты появления кожных сыпей у больных, получающих одновременно с аллопуринолом ампициллин.

Сообщалось также, что аллопуринол увеличивает продолжительность периода полужизни препаратов, в метаболизме которых участвует окислительная ферментная система микросом печени, что ведет к потенцированию их эффекта [Vesell et al., 1970]. Это относится, по-видимому, к дикумаролу, хотя клиническое значение отмеченного факта пока не установлено. Аллопуринол не влияет на метаболизм варфарина.

Сообщалось о том, что аллопуринол увеличивает продолжительность периода полужизни пробенецида [Tjandramaga, Cucinell, 1971], однако это вызывает сомнение. У некоторых больных (но не у всех) отмечалось увеличение продолжительности периода полужизни хлорпропамида под влиянием аллопуринола.

«Лечение ревматических заболеваний»,
под ред. Ф.Д.Харта



Читайте далее: