Добавление в диету дисульфирама и бензилтиоцианата

Добавление в диету дисульфирама и бензилтиоцианата (по 0,3 ммоль/г) подавляло индукцию опухолей молочных желез у самок крыс Спрейг-Доули, вызванных пероральным поступлением в организм 12 мг ДМБА. Одна большая доза дисульфирама (100 мг) при пероральном введении за 1 ч до введения ДМБА уменьшала возникновение этих новообразований. 

Канцероген в дозе 30 мг вызывал у крыс некрозы в надпочечниках. Наличие в диете дисульфирама (0,03 мг/г) или бензилтиоцината (0,06 мг/г) резко уменьшало патологические изменения. Другие серусодержащие соединения — цистеин, метионин, N-ацетил-L-метионин — при тех же условиях опыта не оказывали защитного эффекта (Wattenberg, 1974, 19756).

Следует указать, что в двух исследованиях дисульфирам при пероральном введении вызывал опухоли печени у мышей. Однако рабочая группа экспертов МАИР (IARC, vol. 12) отметила, что в этих опытах использовался недостаточно чистый промышленный препарат, и поэтому необходимо проверить действие фармацевтического дисульфирама.

Цистамин при внутрибрюшинном введении в дозе 150 мг/кг веса тела за 20 мин до, а также через 5 и 24 ч после внутривенной инъекции ДМБА (15 мг/кг веса) резко уменьшал образование у крыс Спрейг-Доули опухолей молочных желез. 

Однако этот препарат не предотвращал некроза надпочечников и не влиял на проявление токсичности данного канцерогена (Магquardt е. а., 1974). Авторы предполагают наличие двух путей превращения ДМБА, один из которых зависит от активности MOM и приводит к образованию токсичных метаболитов, а второй — цистаминзависимый — связан с радикальными процессами и имеет непосредственное отношение к злокачественной трансформации клетки.

Недавно была предпринята попытка использовать фенольные антиоксидазы в качестве ингибиторов образования ДМНА в желудке (Astill, Mulligan, 1977). Крысам зондом в желудок вводили одновременно нитрит натрия (120 мг/кг) и диметиламин (1 г/кг). В результате эндогенного синтеза ДМНА в печени через 48 ч после введения предшественников этого канцерогена возникал некроз и повышалась активность сывороточных глутаматоксалоацетат- и глутаматпируваттрансаминазы, а также орнитинкарбомоилтрансферазы. 

В качестве положительного контроля использовали аскорбат (200 мг/кг), который блокировал эндогенный синтез канцерогена и предотвращал некроз и повышение активности ферментов. 

Пропилгаллат в дозе 225 мг/кг веса тела полностью подавлял некроз и индукцию ферментов, а третбутилгидрохинон в той же дозировке оказывал частичный эффект. Другие антиоксиданты — БТ и БАЛ — в дозах от 25 до 225 мг/кг не предотвращали образования канцерогена в желудке.

Значительный интерес представляет выяснение механизмов защитного действия рассмотренных антиоксидантов. Пространственно затрудненные фенолы — БАЛ и БТ — легко отдают кислород гидроксильной группы. Антиоксиданты оказывают значительное влияние на содержание свободных радикалов в тканях, а также на уровень цитохрома Р-450. Исследования, проведенные в отделе Н. М. Эмануэля, показали, что при включении в диету крыс ДАБ и ионола, концентрация свободных радикалов вначале снижается, а затем (на стадиях гиперплазии) несколько возрастает, оставаясь в пределах нормы. 

Содержание цитохрома Р-450 при действии БАЛ возрастает в 2,5 раза, а в присутствии ионола сигнал в спектрах ЭПР увеличивается почти в 6 раз и длительное время сохраняется на таком уровне. Это позволило предположить, что ионол служит индуктором MOM в микросомах печени (Эмануэль, 1977).

Опыты А. Н. Саприна (1976) показали, что у крыс Вистар при канцерогенезе, вызванном ДАБ и ДЭНА, содержание цитохрома Р-450 в печени и гиперпластических узелках увеличивалось, а в индуцированных опухолях снижалось по сравнению с нормальной печенью. Показано также, что в предопухолевой фазе в ткани в несколько раз увеличивалось количество свободных радикалов. 

Параллельное включение в рацион крыс ионола предотвращало этот эффект и способствовало значительному (в 6 раз) возрастанию уровня цитохрома Р-450. Автор предполагает, что антиканцерогенный эффект ионола может быть связан с его способностью снижать уровень свободных радикалов в ткани-мишени (печени) и повышать количество и функциональную активность цитохрома, играющего важную роль в метаболизме канцерогенов.

Бенз(а)пирен или его смесь с БАЛ подвергали УФ-облучению и определяли концентрацию свободных радикалов методом ЭПР. При другой постановке опыта крысам внутрибрюшинно вводили MX и гомогенаты печени инкубировали с бенз(а)пиреном или его смесью с БАЛ, определяя и в этом случае образование свободных радикалов (Krzywanska, Piekarski, 1977). Концентрация последних оказывалась значительно более высокой, когда в системе in vitro присутствовал БАЛ. 

В этом случае под влиянием УФ-облучения или ферментов печени образуются комплексы с переносом заряда между дериватами канцерогена и БАЛ. Возможно, что свободные радикалы, образующиеся из смеси последних, не связываются с ДНК, а радикалы самого бенз(а)пирена могут взаимодействовать с данным биополимером. Авторы предполагают, что с этим связано тормозящее действие БАЛ на канцерогенез.

«Питание, канцерогены и рак»,
Б.Л. Рубенчик

• Исследования Ваттенберга посвященые влиянию БАЛ на процесс опухолеобразования в легких
• Действие БТ и дифенил-n-фенилендиамина на канцерогенез
• Влияние фенольных антиоксидантов на систему микросомальных ферментов
• Природные индукторы микросомальных ферментов
• Бутилированные окситолуол, оксианизол и другие антиоксиданты