Пеницилламин — β, β-диметилцистеин — продукт деградации пенициллина. Это один из группы препаратов, о которых можно сказать, что они оказывают «специфическое» длительное действие при ревматоидном артрите. Он действует медленно и «избирательно», так как эффективен не при всех воспалительных заболеваниях суставов.
Пеницилламин влияет и на экстраартикулярные проявления болезни. Отмечается также снижение титра ревматоидного фактора и замедление СОЭ. У больных, способных длительно продолжать лечение, отмечается улучшение течения болезни, о чем можно судить по замедлению рентгенологического прогрессирования изменений суставов.
Механизм действия этого препарата неизвестен. Он впервые был применен благодаря своей способности снижать титр ревматоидного фактора [Jaffe, 1970], однако почти определенно можно сказать, что механизм его действия заключается не в этом.
Всасывание и выведение
Метода определения пеницилламина в крови не существует и мало что известно о его всасывании и выведении из организма.
Однако есть основания полагать, что в какой-то мере он подвергается метаболическим превращениям в печени и быстро выводится почками в неизмененном виде. Хотя циркулирующий в крови пеницилламин непосредственно влияет на ревматоидный фактор, не вызывает сомнений, что лечебный эффект препарата в целом не находится в прямой связи с наличием пеницилламина в циркуляции.
Взаимодействие с другими лекарственными препаратами
Пеницилламин можно без опасения назначать в комбинациях с другими аналгезирующими и противовоспалительными препаратами, включая кортикостероиды. Однако желательно избегать его использования вместе с фенилбутазоном, поскольку оба эти препарата повреждают костный мозг. Особую тенденцию вызывать аплазию костного мозга имеет комбинация пеницилламина с азатиоприном.
Осложнения при лечении пеницилламином перечислены в таблице, где указаны также примерная частота и время их появления.
Побочные явления пеницилламина и их примерная частота
Осложнения | Частота | Время появления |
Тошнота, потеря аппетита | 25% | В первые несколько недель |
Сыпь | 25% | Раннее (первые месяцы) и позднее (спустя 6 мес и больше) |
Потеря способности воспринимать вкусовые ощущения | 25% | Около 6 нед |
Тромбоцитопения | 15% | В любое время |
Протеинурия | 15% | Спустя 4 мес и больше |
Нефротический синдром | 5% | Через несколько недель после развития протеинурии |
Язвенный стоматит | 5% | - |
Нейтропения | Редко | В любое время |
Лихорадка | Редко | В первые несколько приемов |
Системная красная волчанка | Редко | Спустя 1—2 года |
Миастения | Редко | То же |
Треск или боли в суставах | Редко | В любое время |
Синдром Гудпасчера | Редко | Спустя 1—2 года |
Знание побочных действий препарата и способов их устранения необходимо для обеспечения безопасности длительного лечения.
Отдельные побочные явления имеют тенденцию возникать в определенные периоды лечения, поэтому нужно планировать контроль состояния больного для их выявления именно в это время. Общая частота осложнений наиболее велика в первые несколько месяцев. Спустя 18 мес с побочными явлениями приходится сталкиваться редко.
Среди самых ранних осложнений, возникающих в первые недели с момента начала лечения, следует отметить тошноту и потерю аппетита. Их частоту удается значительно снизить, если постепенно повышать дозы. В редких случаях возникает неукротимая рвота, что заставляет прекратить лечение. В большинстве яке случаев тошнота и потеря аппетита являются преходящими симптомами и не мешают дальнейшему лечению.
Спустя примерно 6 нед после начала лечения возможно нарушение способности воспринимать вкусовые ощущения, а иногда и полная утрата вкусовой чувствительности. Целесообразно предупредить об этом больного заранее и успокоить относительно прогноза. Дело в том, что вкусовая чувствительность восстанавливается примерно через 6 нед, независимо от того, продолжается лечение или его прерывают, так что отменять препарат из-за этого бессмысленно. Соли меди не предупреждают развития этого осложнения и не помогают его устранить.
Сыпи, возникающие при лечении пеницилламином, бывают двоякого типа:
К более редким видам сыпи, иногда наблюдающимся у больных, получающих пеницилламин, относятся ползучий перфорирующий эластоз (elastosis perforans serpiginosa), буллезный эпидермолиз, пемфигус, крапивница и сыпи, возникающие вместе с другими признаками системной красной волчанки.
Протеинурия — одно из наиболее серьезных осложнений при терапии пеницилламином, так как она может привести к необходимости отмены препарата. Она развивается спустя 4 мес после начала лечения и бывает различной степени выраженности. У 25 — 30% всех больных, у которых развивается протеинурия, примерно через неделю после ее появления возникает нефротический синдром. Биопсия почек у больных с протеинурией выявляет в большинстве случаев иммунные комплексы. Независимо от того, прекращается лечение или продолжается, протеинурия постепенно снижается, однако полностью она исчезает через год или позже.
При решении вопроса о прекращении или продолжении лечения больного, у которого под влиянием пеницилламина развилась протеинурия, следует исходить из его реакции на лечение и из степени тяжести поражения почек. Больные, у которых данный препарат не дал особенно хорошего результата, должны при появлении даже незначительной протеинурии прекратить лечение. В случаях, когда отмечены хорошие результаты, а тем более, если другие способы лечения либо не дали эффекта, либо вызвали осложнения, риск продолжения лечения представляется оправданным даже при значительной протеинурии.
Лечение следует прекращать, если у больного появляются отеки или суточное выделение белка с мочой превышает 3 г. Во всех случаях, когда при наличии протеинурии терапию пеницилламином продолжают, необходимо пристально следить за функцией почек. Целесообразной предосторожностью следует признать биопсию почек с целью исключения наличия пролиферативных изменений.
Этот вопрос следует также обсудить с больным, который должен быть осведомлен о возможных последствиях прекращения или продолжения лечения, а также о существовании других препаратов, которые могут быть применены при обострении болезни. Необязательно отменять препарат в случаях, если протеинурия не превышает 2 г/сут и нефротический синдром не развился, однако, как было сказано выше, следует установить строгий контроль за функцией почек. Такое осложнение особенно опасно у больных, у которых до лечения имелось заболевание почек, а также у пожилых людей, у которых уменьшение объема крови приводит к уремии.
Самым частым гематологическим осложнением у больных, получающих пеницилламин, является тромбоцитопения. К сожалению, это осложнение непредсказуемо и может развиться в любое время в процессе лечения. Снижение числа тромбоцитов до величины менее 150,0*109/л (150,0 тыс. в 1 мм3) наблюдается примерно у 15% больных, однако более резкое снижение до 50,0*109/л (50,0 тыс. в 1 мм3) возникает значительно реже — примерно в 5% случаев.
Кровотечения встречаются еще реже. При развитии тромбоцитопении прием препарата следует прекратить, после чего обычно наступает быстрое восстановление нормальной гематологической картины. При соблюдении осторожности лечение можно возобновить, и используя небольшие дозы, продолжить его без осложнений.
Нейтропения возникает значительно реже, но является более серьезным осложнением. Это гематологическое нарушение отличается от преходящей тромбоцитопении. У таких больных уровень лейкоцитов, а также и тромбоцитов продолжает снижаться и после отмены препарата, причем в костном мозге отсутствуют клетки-предшественники. Описано несколько смертельных исходов.
Иногда у больных, принимающих пеницилламин, появляется язвенный стоматит. В тяжелых случаях приходится отменять препарат. Может помочь местная терапия кортикостероидами.
Иногда после приема нескольких первых таблеток пеницилламина появляется лихорадка. Такие больные порой отличаются очень высокой чувствительностью к препарату и могут хорошо реагировать на очень небольшие дозы.
Системная красная волчанка является редким поздним осложнением, которое развивается спустя 1 — 2 года с момента начала лечения. Артралгии и сыпи — самые частые проявления в таких случаях, причем больной замечает, что характер суставных болей совершенно иной, чем при его основной болезни. Резко положительной оказывается реакция на антиядерный фактор, могут выявляться LE-клетки и антитела к ДНК. После отмены препарата указанные осложнения проходят.
Описано несколько смертельных исходов при явлениях, напоминающих синдром Гудпасчера, а также несколько случаев миастении, проходящей после отмены пеницилламина.
Одной из наиболее сложных проблем в терапии пеницилламином является обострение артрита у больного, у которого ранее удалось добиться хорошего результата. Описаны случаи болей и треска в суставах, уменьшавшихся при снижении дозы. Еще одна возможная причина этого — лекарственная системная красная волчанка. Создается впечатление, что в некоторых случаях хотя и обостряется течение заболевания, но оно значительно менее выражено, чем до лечения пеницилламином, и часто стоит подождать несколько месяцев до возможной смены обострения ремиссией. В некоторых случаях, однако, возможно прекращение контролирующего действия препарата и приходится его заменять.
«Лечение ревматических заболеваний»,
под ред. Ф.Д.Харта