Циклофосфамид
Циклофосфамид — 2[ди-(2-хлорэтил)-амино]-l-окса-3-аза-2 фосфациклогексан-2-оксидмоногидрат
Препарат представляет собой алкилирующий агент. Полагают, что он эффективен при ревматоидном артрите и других ревматических заболеваниях благодаря своему иммунодепрессивному действию.
Подобно азатиоприну он характеризуется замедленным действием и вызывает улучшение как суставных, так и внесуставных проявлений. Циклофосфамид применим также при некоторых других заболеваниях, таких, как системная красная волчанка, однако в случае серьезных побочных явлений его не рекомендуют назначать при незлокачественных заболеваниях. Поэтому при ревматических заболеваниях циклофосфамид лучше всего держать в резерве для наиболее тяжелых больных, течение заболевания у которых оценивается крайне неблагоприятно и когда не удается достичь эффекта другими «специфическими» средствами.
Всасывание, распределение в организме и выведение
Циклофосфамид хорошо всасывается в кишечнике. Максимальный уровень в плазме достигается в течение часа после приема. Период полужизни в плазме составляет 4 — 6 1/2 ч. Препарат либо вовсе не связывается с белками плазмы, либо связывается незначительно (0 — 10%), хотя его активные метаболиты в большей, степени связываются с белками плазмы (56%).
Препарат выводится с мочой и калом либо в неизмененном виде, либо в виде метаболитов, часть из которых обладает алкилирующей активностью.
До достижения активности препарат метаболизируется в печени.
Взаимодействие с другими лекарственными препаратами
Препараты, способные повышать активность ферментов, содержащихся в микросомной фракции печени, как, например, барбитураты, могут повысить их эффективность и токсичность циклофосфамида, стимулируя его активацию в печени.
Препараты, снижающие активность микросомных ферментов, например фенотиазины, могут уменьшить эффективность циклофосфамида, ингибируя его активацию в печени. Указанных комбинаций следует избегать. Целесообразно также не применять одновременно другие препараты, угнетающие функцию костного мозга, в том числе препараты золота и фенилбутазон.
Аллопуринол также повышает опасность подавления функции костного мозга у больных, одновременно получающих циклофосфамид.
Смотрите - Взаимодействие с другими лекарственными препаратами
Побочные явления и токсичность
Главные побочные явления при приеме циклофосфамида: тошнота, рвота, понос, подавление функции костного мозга, стоматит, геморрагический цистит, инфекции, алопеция и бесплодие. Циклофосфамид — препарат очень токсичный.
Подавление функции костного мозга зависит от дозы. Во время лечения, необходимо тщательно систематически наблюдать за уровнем гемоглобина, числом лейкоцитов и тромбоцитов. Самым частым осложнением является снижение числа нейтрофилов. Отмена препарата сопровождается в таких случаях быстрой положительной динамикой. Препарат можно затем снова применить в меньшей дозе.
Побочные явления со стороны желудочно-кишечного тракта относятся к ранним осложнениям, которые иногда ограничивают возможность применения препарата. Такую же роль может сыграть стоматит.
Геморрагический цистит относится к одному из потенциальных осложнений, вызывающих немедленную отмену препарата. У некоторых больных развиваются дизурические расстройства, требующие снижения дозы. После многолетней терапии возможно возникновение фиброза мочевого пузыря. Описаны случаи его карциномы примерно у 20% больных, получающих по 100 мг/сут циклофосфамида, развивается алопеция, которая может быть тотальной. После отмены препарата восстановление роста волос происходит медленно. Об этом осложнении больных следует предупреждать заранее.
Инфекции возникают, по-видимому, как результат иммунодепрессивного действия препарата. Их проявления варьируют от опоясывающего лишая до более серьезных осложнений, вызываемых различными необычными микроорганизмами. Эту серьезную опасность следует учитывать во всех случаях ревматоидного артрита.
У больных, получающих циклофосфамид, часто развивается азооспермия или аменорея, а следовательно, нередко отмечается бесплодие.
Возможно токсическое поражение печени с повышением уровня ферментов, поэтому следует время от времени контролировать функциональные пробы печени.
Предполагают, что лечение циклофосфамидом может повысить частоту развития злокачественных опухолей, хотя до настоящего времени у страдающих ревматическими заболеваниями этого не отмечалось. Учитывая опасность эмбриотоксического влияния, не следует применять этот препарат у беременных, а также у больных обоего пола, находящихся в репродуктивном возрасте. Как было отмечено выше, циклофосфамид вследствие его токсичности лучше назначать лишь в очень серьезных случаях.
Клиническое применение
Несмотря на токсичность, циклофосфамид несомненно высокоэффективен при ревматоидном артрите. По типу действия он аналогичен пеницилламину и препаратам золота. Он оказывает медленное влияние. Его воздействие на суставы сопровождается и уменьшением выраженности экстраартикулярных проявлений болезни. СОЭ и титр ревматоидного фактора снижаются.
Препарат активно влияет на прогрессирование рентгенологических изменений. Циклофосфамид, по-видимому, несколько более эффективен в клиническом отношении, чем препараты золота, и его применение оказывает определенно более сильное воздействие на прогрессирование рентгенологических изменений. Отмена препарата оказывается необходимой примерно у 50% больных, чаще, чем при лечении препаратами золота, и немного чаще, чем при использовании азатиоприна. Обычной причиной прекращения лечения является токсичность.
Именно поэтому циклофосфамид следует оставлять для самых безнадежных случаев. Он остается последней надеждой для больных, у которых не удалось добиться эффекта препаратами золота, пеницилламином и азатиоприном, и для больных с осложнениями, угрожающими жизни. В последнем случае предпочтительнее назначать хлорамбуцил, который вызывает меньше побочных явлений.
Смотрите - Хлорамбуцил
Циклофосфамид применяется также в тяжелых случаях системной красной волчанки и при редких ревматических заболеваниях, таких, как гранулематоз Вегенера.
Смотрите раздел – Системная красная волчанка
Этот препарат обладает, кроме того, способностью снижать уровень стероидов, что можно использовать при любых заболеваниях, при которых необходимо применение кортикостероидов в очень больших дозах.
Лекарственные формы и дозы
Циклофосфамид выпускают в таблетках по 50 мг. Применять следует минимальные дозы, так как от них зависит развитие побочных явлений. Дозы препарата находятся в пределах 0,1 — 1,5 мг/(кг*сут) в несколько приемов.
Для большинства больных с ревматоидным артритом необходимо 50 — 100 мг/сут циклофосфамида. Начинать лечение следует с 50 мг/сут, а повышать дозу не чаще чем через месяц.
Предостережения
Назначения циклофосфамида следует избегать у лиц, находящихся в репродуктивном возрасте, у беременных и детей. Применять препарат в указанных случаях можно лишь по самым устойчивым показаниям.
Не следует назначать одновременно препараты, подавляющие функцию костного мозга. Не реже одного раза в месяц необходимо производить общий анализ крови. Больного следует предупредить о необходимости сразу же сообщать о появлении каких бы то ни было побочных симптомов.
«Лечение ревматических заболеваний»,
под ред. Ф.Д.Харта
Читайте далее:
