Пробенецид
Механизм действия
Пробенецид — п-(ди-п-пропилсульфамил) бензойная кислота — первый урикозурический агент, нашедший клиническое применение, снижает уровень уратов в сыворотке крови, стимулируя их выведение почками [Kippen et al., 1974]. Он действует как конкурентный ингибитор механизма реабсорбции уратов в почечных канальцах.
Схема обменного пупа уратов (равновесие между образованием и выведением)
и его изменение под действием соответствующих лекарственных препаратов
(с изменениями из работы Emmerson, Drugs, 1975, 9, 141)
Пробенецид ингибирует, кроме того, секрецию пенициллина почечными канальцами; именно благодаря этому свойству он был впервые применен. Утверждают также, что пробенецид блокирует транспорт серотонина и дофамина из спинномозговой жидкости.
Всасывание, распределение в организме и выведение
Пробенецид легко всасывается в желудочно-кишечном тракте и около 90% быстро связывается с белками плазмы. Для него характерен низкий объем распределения (0,12 — 0,18 л/кг). Таким образом, его распределение ограничено главным образом внеклеточной жидкостью. Период полужизни пробенецида в плазме составляет 4 — 12 ч и зависит от дозы.
Не менее 30% введенной дозы пробенецида быстро подвергается метаболическим превращениям в печени либо в ацилмоноглюкуронид, либо путем окисления в разнообразных положения его п-пропильной боковой цепи [Dayton, Реrel, 1971]. Вполне возможно, что метаболиты также оказывают урикозурическое действие. Выводится препарат через почки.
Взаимодействие с другими лекарственными препаратами
Ацетилсалициловая кислота в малых дозах блокирует урикозурическое действие пробенецида, а иробенецид снижает экскрецию салицилатов почками. Кроме того, пробенецид оказывает ингибирующее действие на секрецию почечными канальцами различных слабых органических кислот, в частности пенициллина, ампициллина, цефалотина (но не цефалоридина), дапсона и салицилатов, а также пантотеновой кислоты, андростерона и дийодтирозина.
Описанная конкуренция между препаратами за секрецию почечными канальцами используется в терапевтических целях, когда пробенецид назначают, чтобы повысить в сыворотке уровень пенициллина, замедлив его экскрецию почками.
Пробенецид увеличивает период полужизни и повышает концентрацию в сыворотке индометацина и его метаболитов, подавляя их экскрецию почками. Неясно, однако, возникает ли необходимость в снижении доз индометацина.
Смотрите - Взаимодействие индометацина с другими лекарственными препаратами
Пробенецид, кроме того, оказывает ингибирующее действие на конъюгацию дериватов бензойной кислоты с глицином. Пробенецид увеличивает период полужизни и повышает концентрацию в сыворотке рифампицина, по-видимому, препятствуя его поглощению печенью, однако вряд ли оправдано применение пробенецида для уменьшения обычной дозы рифампицина.
Побочные явления
Сообщается, что примерно до 8% больных, получающих пробенецид, отмечаются симптомы раздражения слизистой желудка [Gutman, Yu, 1957], главным образом после приема больших доз. Этих явлений можно иногда избежать, изменяя промежутки между приемами отдельных доз препарата или принимая его с пищей. У 5% больных отмечаются симптомы гиперчувствительности или различного рода сыпи. Серьезные побочные явления редки.
У значительного процента больных с подагрой применение пробенецида может провоцировать развитие острого приступа. Эту тенденцию можно снизить, назначая колцихин в профилактической дозе 0,5 мг один или 2 раза в день.
Поскольку повышается экскреция уратов почками, особенно на ранних стадиях лечения, необходимо одновременно усилить водный диурез или способствовать ощелачиванию мочи. Цель этого состоит в сведении к минимуму опасности отложения кристаллов мочевой кислоты в канальцах и собирательных трубочках или образования мочекислых камней.
Клиническое применение
Поскольку увеличение экскреции уратов с мочой выражено сильнее на ранних стадиях терапии, целесообразно начинать лечение с малой дозы, а затем постепенно ее повышать. Стимуляция водного диуреза сводит до минимума опасность образования в моче кристаллов мочевой кислоты. Ощелачивание мочи желательно в первые недели лечения, когда урикозурия максимальна. Как только концентрация уратов в сыворотке стабилизируется на более низком уровне, в пределах нормальных значений, урикозурия уменьшается, хотя общая суточная экскреция мочевой кислоты в условиях терапии пробевецидом выше, чем до его применения.
Однако подобное увеличение экскреции относительно незначительно по сравнению с другими факторами, вызывающими колебание уровня уратов в моче, особенно варьирующим содержанием пуринов в диете. Тем не менее необходимо во время урикозурической терапии поддерживать высокий объем мочи, он должен превышать 2 л/сут.
При нарушении клубочковой фильтрации урикозурический эффект пробенецида снижается и при значениях клиренса креатинина около 50 — 70 мл/мин становится весьма незначительным. Однако при более высоком уровне фильтрации большая доза пробенецида еще способна вызывать урикозурический эффект.
Лекарственные формы и дозы
Пробенецид выпускают в таблетках по 500 мг. Выпускаемые в последнее время покрытые пленкой препараты реже вызывают тошноту. Очень низкие дозы у некоторых больных задерживают ураты [Yu, Gutman, 1955]. Обычная урикозурическая доза варьирует от 1 до 3 г/сут, ее назначают в 2 — 3 приема. Доза 1,5 — 2 г/сут эффективна у большинства больных.
Предостережения
Больным, получающим пробенецид, следует избегать приема ацетилсалициловой кислоты. Учитывая опасность образования кристаллов мочевой кислоты, особую осторожность следует соблюдать у больных с небольшим объемом выделяемой мочи, что встречается нередко.
Пробенецид противопоказан больным
- с избыточным образованием уратов и, следовательно, высоким уровнем выведения с мочой мочевой кислоты;
- с наличием в анамнезе почечных камней любого типа;
- с постоянно низким объемом мочи;
- при гиперчувствительности к пробенециду.
Во время острого приступа подагры начинать лечение не рекомендуется.
«Лечение ревматических заболеваний»,
под ред. Ф.Д.Харта
Читайте далее:
