Влияние фенольных антиоксидантов на систему микросомальных ферментов
О влиянии фенольных антиоксидантов на систему микросомальных ферментов свидетельствуют и другие исследования. Так, было показано, что БАЛ и БТ in vitro в концентрациях до 200 мкмоль более чем на 50% ингибируют гидроксилазу БП, деметилирование аминопирина, этилморфина, бензфетамина и n-нитроанизола в микросомах печени крыс (Yang Chang e. a., 1974).
Авторы считают, что БАЛ in vitro является конкурентным ингибитором деметилаз и не конкурентным — гидроксилазы. Оба антиоксиданта образовывали комплекс с цитохромом Р-450. Это позволило предположить, что их ингибирующее влияние на микросомальное окисление ксенобиотиков реализуется на уровне этого цитохрома.
В исследованиях Ваттенберга (Wattenberg, 1976) введение крысам БТ приводило к повышению активности деметилазы аминопирина, нитроанизола, оксидазы гексобарбитала и дифенил-4-гидроксилазы.
Другой антиоксидант — БАЛ — повышал только активность дифенил-4-гидроксилазы. В опытах этого исследователя параллельно с антиканцерогенным действием изучали влияние БАЛ на метаболизм БП ферментативной системой микросом печени мышей линии A/HeJ.
Активность арилгидроксилазы в микросомах печени мышей, получавших антиоксидант, существенно не отличалась от контроля, но инкубация в их присутствии БП с препаратом тимусной ДНК показала в 2 раза менее интенсивное связывание канцерогена с этим биополимером.
У мышей, обработанных БАЛ, в микросомах возрастала концентрация цитохрома Р-450.
Обнаружены отличия в максимумах его поглощения при 455 им, что позволило предположить образование новой его формы, которая, возможно, определяет иные каталитические свойства.
Связь этого феномена с антиканцерогенным действием БАЛ пока остается недоказанной.
Недавние исследования (Slaga, Bracken, 1977) показали, что БТ и БАЛ не индуцируют эпидермальной БП-гидроксилазы и не влияют на ее активность при добавлениях к системе in vitro.
Угнетение каждого канцерогенеза, по-видимому, связано с влиянием антиоксидантов in vivo на систему активации канцерогенных ПАУ, при которой образуются эпоксиды или другие электрофильные метаболиты, атакующие ДНК.
Оказывая непрямое влияние на систему метаболизма ПАУ в эпидермисе, антиоксиданты уменьшают ковалентное связывание этого биополимера канцерогенами.
О. С. Франкфурт и соавторы (1967) относили антиканцерогенный эффект ионола за счет его способности снижать образование комплекса ДАБ с белками печени.
М. М. Виленчик (1977) отмечал, что канцерогены могут pea-тировать с ДНК в свободнорадикальной форме, и поэтому ингибиторы свободнорадикальных реакций должны подавлять процесс повреждения канцерогенами ДНК и тем самым тормозить малигнизацию.
Различные антиоксиданты уменьшают частоту генетических повреждений, вызванных ПАУ, и ингибируют злокачественный рост. Автор сопоставляет действие 7,8-бензофлавона, ингибирующего метаболизм и присоединение БП к ДНК клеток кожи мышей, и ионола, подавляющего превращение ААФ и связывание электроактивных метаболитов с ДНК печени крыс.
Н. М. Эмануэль (1974) указывал, что ионол, токоферол и другие антиоксиданты уменьшают в клетках повреждения хромосом, вызванных ДМБА, и считает перспективным дальнейшие исследования антиканцерогенных свойств ингибиторов радикальных процессов.
Механизм действия серусодержащих антиоксидантов изучен слабо. Дисульфирам in vitro подавляет активность альдегиддегидрогеназы и оказывает защитный эффект при алкилировании ДНК и РНК, а бензилтиоцианат подавляет некоторые SH-зависимые ферменты (Wattenberg, 1974). Однако нет доказательств, что эти изменения причинно связаны с канцерогенезом.
Дисульфирам задерживает появление разрывов в нитях ДНК из печени крыс, вызываемых ДЭНА. Исследовали фрагментацию ДНК через 4 и 24 ч после действия на животных канцерогена. Дисульфирам в дозе 500 мг/кг веса, введенный за час до канцерогена, подавлял образование разрывов в нитях ДНК по крайней мере в течение 4 ч.
Однако через сутки этот эффект не проявлялся. Не исключена возможность, что более длительное введение этого антиокислителя может подавить вызываемое канцерогенами повреждение генетического материала (Hadjiolov е. а., 1977).
Таким образом, необходимы дальнейшие исследования механизмов антиканцерогенного действия антиоксидантов.
«Питание, канцерогены и рак»,
Б.Л. Рубенчик
Читайте далее:
