Главная / Новости / Изменяя окружение раковых клеток, можно остановить их распространение

Изменяя окружение раковых клеток, можно остановить их распространение

30.05.2013г.

Изменяя окружение раковых клеток, можно остановить их распространение

При изучении ролей двух белков, тромбоспондина-1 и просапосина, играющих роль в препятствовании метастазированию рака, трансатлантическая команда исследователей идентифицировала пять аминокислотных фрагментов просапосина, которые значительно уменьшили распространение метастазов у мышей с моделями рака простаты, молочных желез и рака легких. Данные указывают, что лекарственное средство на просапосиновой основе - потенциально может блокировать метастазирование при разных формах рака.

Бригада исследователей, во главе с доктором философии Рэндолфом Уотником из детского госпиталя Бостона, доктором философии Вивек Миттал из медицинского колледжа Вейлл Корнелл и доктором медицины и философии Ларсом Аксленом из Университета Бергена, опубликовала свои данные в майском выпуске журнала «Обнаружение рака».

Главная непосредственная причина летальности при раке это не первичная опухоль, а скорее ее распространение - метастазирование в другие места в организме и последующая недостаточность работы органов. Предыдущее исследование Уотника, члена Бостонской программы сосудистой биологии у детей, и другие исследования показали, что опухоли, способные к метастазированию, выбрасывают белки, чтобы помогать подготавливать места обитания для своего метастазирующего потомства в отдаленных органах.

Лаборатория Уотника также ранее показала, что опухоли, которые не могут метастазировать, выбрасывают просапосин. Этот белок активизирует экспрессию второго белка, называемого тромбоспондином-1, мощным антиангиогенным фактором, в тканях, где метастазирующие опухолевые клетки потенциально могут пустить корни. Тромбоспондин-1 делает эти противоположно-дозволяющие ткани устойчивыми к метастазам.

«В прошлом мы изо всех сил пытались определить источник продуцирования тромбоспондина-1», - говорит Уотник. «Мы знали, что он поступал из микроокружения опухоли, расположенных рядом с нормальными клетками к потенциальным местам расположения метастазов, но мы не могли сказать, были ли те клетки нативными для микросреды или были востребованы из костного мозга».

Используя у мышей модели рака молочных желез, простаты и легких, Уотник и его коллеги подтвердили посредством трансплантации костного мозга и экспериментов с генными модификациями, что и метастазирующие и неметастазирующие опухоли индуцируют клетки костного мозга – специфично для этого случая, моноциты, экспрессирующие поверхностный маркер Gr1 – мигрировать в легкие. Однако, неметастазирующие опухоли затем индуцируют эти моноциты к продуцированию тромбоспондина-1, выбрасывая просапосин.

«Другие исследования показали, что опухоли задействуют моноциты в будущих местах расположения метастазов, которые помогают установить дозволяющее окружение для метастазирования опухолевых клеток», - отмечает Уотник. «Наши результаты указывают, что неметастазирующие опухоли делают то же самое для того, чтобы создать дозволяющее окружение, моноциты создают неподатливую среду, производя тромбоспондин-1».

Уотник полагает, что эти данные предоставят терапевтические возможности. «Если мы можем индуцировать моноциты, востребованные прометастазирующими опухолями, чтобы произвести тромбоспондин-1, как востребованные неметастазирующими опухолями, мы будем в состоянии «отобрать» механизм, которым опухоли создают дозволяющее окружение для метастазов, чтобы «закрыть дверь» в эти места».

Непосредственно сам тромбоспондин-1, однако, является слишком большим, для того чтобы служить лекарственным средством, и исследование по использованию укороченных версий этого белка не было успешным. Вместо этого Уотник и его сотрудники сосредоточились на просапосине. Чтобы найти наименьшую часть просапосина, способного к формированию тромбоспондина-1, бригада выделила область с 80 аминокислотами просапосина и постепенно уменьшала ее размеры, пока они не выделили пять аминокислотых пептидов, которые могли индуцировать продуцирование тромбоспондина-1 также сильно, как и протеин с цельной длиной цепи.

Когда он применялся на мышах с моделями метастазирующего рака, этот пептид значительно снизил метастазирование по сравнению с зашифрованными версиями пептида (с теми же самыми аминокислотами, но в другой последовательности), но только у мышей с моноцитами, способными к воспроизводству тромбоспондина-1.

Поразительно то, что Уотник и его сотрудники также нашли, что у больных раком простаты, опухоли которых экспрессировали более высокие уровни просапосина, был значительно больший уровень общей выживаемости, чем у пациентов, опухоли которых экспрессировали низкие уровни просапосина. Таким образом, при проведении дополнительной работы, Уотник полагает, что пептид просапосин может быть основанием для агностического метода лечения опухоли и ее местоположения или предотвращения метастазирования у больных с прогрессирующим раком.

«Размер этого пептида делает его идеальным для разработки лекарственного средства», - говорит Уотник. «Он такого же размера, как ингибиторы тирозин-киназы, такие как «Gleevec» или «Iressa», и потенциально могут быть воспроизведены множественными способами для терапии различных типов рака. Я бы мог также предвидеть использование терапевтического средства подобного этому пептиду в качестве вспомогательной терапии, например, так же, как мы сейчас используем химиотерапию или гормональную терапию при раке молочной железы».

«Boston Childrens Technology and Innovation Development Office» (TIDO) запатентовал области применения этих пептидов, а также их производных и их использование. Компания по запуску проекта находится в разработке.


Источник: sciencedaily.com





Читайте далее: