Механизмы действия канцерогенов, загрязняющих пищевые продукты
Механизм превращения нормальной клетки в злокачественную под влиянием канцерогенных веществ пока до конца не выяснен. Однако изучены многие особенности действия канцерогенов на клетки и ткани организма, которые, по-видимому, тесно связаны с проявлением их бластомогенной активности.
В последнее время в отечественной литературе опубликованы монографии И. А. Ходосовой (1976), Б. Л. Рубенчика (1977) и М. М. Виленчика (1977), посвященные биохимическим, молекулярно-биологическим и генетическим закономерностям взаимодействия канцерогенов с клеточными структурами.
В этой главе мы остановимся лишь на некоторых сторонах данного взаимодействия, без которых для читателя могли бы оказаться непонятными многие особенности модифицирующего действия компонентов пищи при канцерогенезе, рассмотренные в двух следующих разделах книги. Более подробные сведения по затронутым вопросам можно получить, обратившись к указанным монографиям, а также обзорам, на которые мы преимущественно будем ссылаться в этой главе.
Превращение канцерогенов под влиянием микросомальных ферментов
В процессе длительной эволюции в организме млекопитающих постепенно выработалась система обезвреживания чужеродных химических веществ, которая необходима для существования организма в среде, загрязненной вредными факторами. Их превращение осуществляется комплексом ферментов микросом, которые расположены в эндоплазматическом ретикулуме клетки.
Эти ферменты не отличаются специфичностью и возникают в организме — индуцируются при введении разнообразных ядов, лекарств, канцерогенов, их производных и других чужеродных веществ. Отсутствие строгой специфичности определило распространенное название этих ферментов — многоцелевые оксидазы микросом (MOM).
Изучению системы MOM посвящено значительное число работ, часть которых систематизирована в фундаментальных обзорах (Brodie е. а., 1958; Соппеу, 1965; Orrenius e. a., 1968; Белицкий, 1969; Gelboin, 1971; Wattenberg, 1972в; Conney, Levin, 1974, и др.).
Примерная схема реакций, катализируемых MOM, выглядит следующим образом:
где RH — субстрат, подвергающийся превращению.
Для проявления ферментативной активности MOM необходимо наличие атмосферного кислорода и НАДФ-Н2. Последнее определяет название ферментов: «НАДФ-Н2-зависимые оксидазы». В процессе реакции один из двух атомов молекулы кислорода включается в продукт реакции — ROH, а второй — в молекулу воды. Это определяет еще одно распространенное название MOM — «оксидазы смешанной функции». Последние состоят по крайней мере из двух каталитических компонентов — флавопротеина и цитохрома.
Физиологическая роль первого из них, который, по-видимому, представляет собой НАДФ-Н2-цитохром С-редуктазу, заключается в переносе электронов на цитохром Р-450 — комплекс гемопротеинов, служащих последними звеньями в цепи переноса электронов с НАДФ-Н2 на кислород.
Обозначение цитохрома вызвано преобладающим максимумом его поглощения при длине волны 450 нм во время взаимодействия восстановленной формы с окисью углерода.
«Питание, канцерогены и рак»,
Б.Л. Рубенчик
При использовании в качестве индуцирующего агента гидролизата казеина ААФ оказывал значительно большее, чем 3´-Ме-ДАБ , влияние на индукцию ферментов белкового обмена. Под влиянием этого канцерогена в печени исчезала или снижалась способность к индукции триптофанпирролазы, орнитин-δ-трансаминазы, гистидазы, сериндегидратазы и повышалась — тирозинаминотрансферазы. 3´-Ме-ДАБ существенно снижал только индуцированный синтез орнитин-δ-трансаминазы и гистидазы. Пойрер и Пито (Poirer, Pitot,…
Возможны различные варианты сочетанного применения канцерогенных веществ — одновременное или последовательное воздействие на одни и те же или различные органы, использование канцерогенов одинаковой или различной структуры, применение субактивных и действующих доз и т. д. При сочетанном применении может наблюдаться взаимное усиление, ослабление действия или может отсутствовать дополнительный эффект. Пока нельзя заранее прогнозировать эффект при совместном…
Торможение канцерогенеза при введении структурных аналогов с различной бластомогенной активностью может определяться их конкуренцией при взаимодействии с чувствительными внутриклеточными рецепторами. Так, было показано, что БА или его моно и диметильные производные тормозят развитие опухолей кожи мышей, вызванных смазыванием ДМБА. Аналогичное торможение наблюдается при сочетанном применении хризена и MX, а также при совместном нанесении на кожу…
Допуская важную роль начальных — инициирующих — изменений биополимеров под влиянием канцерогенов, необходимо учитывать, что для проявления бластомогенного эффекта необходимы и последующие длительные перестройки обмена веществ, сопровождающие клеточную пролиферацию и начальные этапы малигнизации. Все канцерогены вызывают значительные изменения в тканях-мишенях, но причинная связь их с процессом малигнизации не доказана. Как же определить признаки, специфичные для…
Одним из доказательств нарушения процессов регулируемости при канцерогенезе служит изменение чувствительности адаптивных ферментов к регуляторным стимулам — гормонам, субстратам или факторам диеты. Хорошо известно, что индуцированный синтез ферментов представляет собой один из важных механизмов адаптации организма и сохранения гомеостаза. Поэтому существенно, что в опухолях индуцированный синтез ферментов изменен, а в ряде случаев полностью отсутствует. Возникают…
Многие изученные канцерогены индуцируют в клетках восстановительный (репаративный) синтез поврежденной ими ДНК, причем существует корреляция между интенсивностью этого синтеза и бластомогенной активностью. Кроме того, канцерогены способны подавлять репарацию повреждений ДНК, вызванную ими же или другими факторами. Искаженный процесс репарации ДНК изменяет ее структуру и функцию, что может послужить причиной канцерогенеза. Не все повреждения, вызванные канцерогенами,…
Химические канцерогены и их метаболиты могут вызвать бластомогенный эффект в результате взаимодействия с функционально активными структурами клеток и тканей. Поиски «мишеней» канцерогенов неизбежно должны были привести к изучению особенностей их взаимодействия с макромолекулами биополимеров — нуклеиновых кислот и белков. При этом можно было ожидать, что связывание с ДНК приведет к изменению содержащейся в этой макромолекуле…
Большое разнообразие веществ, способных в эксперименте вызвать опухоли у животных, показывает, что проявление бластомогенного эффекта нельзя связать с какими-либо универсальными химическими структурами. Это, однако, не исключает определенной зависимости между строением и канцерогенной активностью многих соединений, которая служила предметом многочисленных исследований (Clayson, 1962; Badger, 1966). Указанная зависимость довольно отчетливо проявляется в пределах различных классов канцерогенов. Важно…
Эфирные формы Nацетокси-ААф и N-бензоилокси-ААФ быстрее и в большем проценте случаев вызывают саркомы при подкожном введении, чем неэстерифицированные формы этих аминов, что дает основание считать, что первые представляют собой «конечные» канцерогены. Циказин под влиянием микрофлоры кишечника, содержащей β-глюкозидазу, превращается в метилазоксиметанол, который можно рассматривать как промежуточный канцероген. На следующем этапе превращения образуется алкилирующее соедцнение, метилирующее…
Многочисленные исследования показали, что цитохром Р-450 играет очень важную роль в функционировании MOM. В частности, были получены данные о прямом его участии в связывании различных чужеродных веществ и гормонов мембранами микросом (Orrenius е. а., 1968). Цитохром Р-450 состоит по крайней мере из трех форм, которые можно разделить на основе, спектрального анализа, но которые еще не…
