Индуцирование канцерогенами восстановительного синтеза поврежденной ими ДНК

10.08.2011г.

Многие изученные канцерогены индуцируют в клетках восстановительный (репаративный) синтез поврежденной ими ДНК, причем существует корреляция между интенсивностью этого синтеза и бластомогенной активностью. 

Кроме того, канцерогены способны подавлять репарацию повреждений ДНК, вызванную ими же или другими факторами. Искаженный процесс репарации ДНК изменяет ее структуру и функцию, что может послужить причиной канцерогенеза. Не все повреждения, вызванные канцерогенами, восстанавливаются, и поэтому могут быть обнаружены модифицированные молекулы ДНК, с которой прочно связаны канцерогены. М. М. Виленчик (1977) указывает на существование корреляции между бластомогенной активностью соединения или (и) чувствительностью данных клеток к малигнизирующему действию этого канцерогена и длительным сохранением в них канцерогенов, связанных с ДНК.

Канцерогены взаимодействуют и со всеми формами РНК — информационной, рибосомальной и транспортной, которая, по-видимому, может служить мишенью для многих бластомогенных соединений. Нарушения структуры и функций нуклеиновых кислот позволили предположить, что канцерогены могут оказывать существенное влияние на процесс биосинтеза) белка. В настоящее время установлено, что канцерогены нарушают процесс синтеза РНК на ДНК-матрице, приводящий к образованию информационной РНК, и взаимодействуют с последней. 

При этом изменяется активность ДНК-матрицы или (и) РНК-полимеразы, что может оказать влияние на процесс транскрипции. Для многих канцерогенов общей является способность нарушать структуру эндоплазматического ретикулума, вызывать дезагрегацию полисом и их распад на отдельные рибосомы. Это свидетельствует о влиянии и на другое звено белоксинтезирующей системы клетки — процесс трансляции.

Таким образом, «мишенями» для канцерогенов могут служить ДНК и различные формы РНК. Поэтому, оценивая роль вызванных нарушений для процесса онкогенеза, трудно отдать предпочтение мутационным изменениям перед эпигеномными.

В книгах И. А. Ходосовой (1976), Б. Л. Рубенчика (1977) и в ряде обзоров обобщены многочисленные исследования, посвященные взаимодействию канцерогенов с белками. 

Основные усилия экспериментаторов направлены на выяснение природы белков, с которыми канцерогены образуют комплексы in vivo. Вначале было обнаружено, что мишенями канцерогенов служат основные белки, обладающие слабой электрофоретической активностью и получившие название h-белков. 

Была установлена корреляция между канцерогенностью аминоазокрасителей и ПАУ и их способностью связывать h-белок печени и кожи. В последние годы выделены и идентифицированы азобелок- h2- S5, лигандин и другие белковые мишени, связывающие канцерогены. Изучаются особенности взаимодействия канцерогенов с регуляторными белками — гистонами. Однако необходимы дальнейшие исследования природы и состава связывающих канцерогены белков, а главное — их роли в процессе злокачественной трансформации клетки.

Подводя итоги, отметим, что взаимодействие канцерогенов с молекулами биополимеров не носит хаотический характер. В ряде случаев удалось показать, что вызванные канцерогенами изменения в структуре и функциях нуклеиновых кислот или связывание с белками коррелирует с возникновением опухолей. 

Удалось обнаружить и идентифицировать (хотя и не полностью) белки, которые образуют in vivo комплекс с канцерогенами. В макромолекулярной структуре нуклеиновых кислот были обнаружены определенные участки, которые наиболее часто служат мишенями, атакуемыми канцерогенами различной химической структуры и тропности действия. 

Канцерогены избирательно взаимодействуют с некоторыми функционально активными формами нуклеиновых кислот (тРНК).

Известны, хотя значительно менее изучены, последствия контакта канцерогенов с другими биополимерами — полисахаридами, липидными компонентами мембран и др.

Нет сомнений в том, что многие вызванные канцерогенами изменения в макромолекулярной структуре биополимеров в дальнейшем обусловливают малигнизацию клетки. Однако те же биополимеры одновременно служат мишенями «побочного» действия канцерогенов, связанного с их токсичностью, мутагенностью и другими биологическими особенностями. По-этому, сталкиваясь со значительными структурно-химическими изменениями биополимеров и их функций при канцерогенезе, пока нельзя выделить нарушения, которые однозначно указывали бы на последующую малигнизацию ткани. 

Взаимодействие канцерогенов с макромолекулами белков и нуклеиновых кислот — первое звено в цепи изменений, ведущих к злокачественному росту. Но остается неясным, каким образом эти начальные изменения сохраняются в пострадавших от канцерогенов клетках и в последующих дочерних поколениях клеток-предшественников, из которых образуются «первые» злокачественные клетки. Решение этих очень важных вопросов — дело будущего. В дальнейшем будет показано, что пищевые факторы в ряде случаев изменяют характер взаимодействия канцерогена и клетки.


«Питание, канцерогены и рак»,
Б.Л. Рубенчик



Читайте далее: