Метаболизм канцерогенов

04.08.2011г.

Усиление метаболизма канцерогенов может привести к повышению их бластомогенной активности, токсического действия или к ускорению распада и обезвреживанию.

Значительное количество исследований показывает, что между способностью химических соединений индуцировать ферменты и их канцерогенной активностью прямой зависимости не существует (Соппеу, 1965; Gelboin, 1971; Белицкий, 1969). Так, Аркос и соавторы (Arcos е. а., 1961) попытались индуцировать в печени N-деметилазу аминоазокрасителей и оксидазу зоксазоламина введением крысам 50 различных углеводородов после предварительной оценки их способности вызывать опухоли кожи у мышей и саркомы у крыс.

Одинаково сильными индукторами обоих ферментов оказались активный канцероген MX и неканцерогенные углеводороды нафтацен и антрацен. Индуцирующим действием совсем не обладал 3,4-бензфенантрен, вызывавший опухоли у мышей, а не проявивший канцерогенной активности ДБА оказался активным индуктором.

Среди производных антрацена наиболее активный канцероген ДМБА занимал последнее место по способности вызывать в печени деметилазную активность. Наиболее активные индукторы 4-метил и 8-метил-1,2-бензантрацен являются слабыми канцерогенами, а 2-метил-1,2-бензантрацен и 9-метил-1,2-бензантрацен в одинаковой мере стимулируют деметилирование, хотя первый в отличие от второго активно вызывает опухоли (Белицкий, 1969). 

Повышение бластомогенной активности происходит в том случае, если под влиянием индуктора усиливается активность ферментных систем, катализирующих образование канцерогенных метаболитов исходного соединения. Более подробно это будет рассмотрено в следующей части.

Неспецифические оксидазы микросом обусловливают проявление не только канцерогенного, но и токсического действия чужеродных для организма соединений. Ряд канцерогенов, загрязняющих пищевые продукты, обладает выраженной токсичностью. Так, афлатоксины нередко служили причиной массового падежа молодых животных; циказин и его производные вызывали многие поражения, в том числе тяжелое заболевание человека — амиотрофический латеральный склероз, пирролизидиновые алколоиды нередко приводили к отравлениям и циррозу печени у населения некоторых областей Африки. 

Среди обширной группы канцерогенных нитрозосоединений много препаратов обладает выраженным гепато и нефротоксическим действием. Однако выраженная токсичность присуща не всем канцерогенам — некоторые ароматические амины (в том числе 2-нафтиламин), азосоединения и производные мочевины очень активно вызывают опухоли, хотя их введение иногда сопровождается признаками интоксикации у животных только в первые дни или недели после начала применения. 

Тем не менее, практически все химические канцерогены оказывают определенное цитотоксическое действие на клетки чувствительных тканей, проявляющееся в виде некротических, атрофических, деструктивных изменений, нарушения проницаемости и структуры мембран, подавления процессов размножения клеток, сдвигов их ферментных спектров и др.

Эти нарушения структуры и функции клеток рассматриваются в ряде работ не как побочные, а как важные изменения, ведущие к образованию опухолей (Васильев, 1965).

Как и канцерогенный эффект, токсическое действие химических веществ обусловлено метаболитами, в образовании которых активная роль принадлежит MOM. Так, известно, что при скармливании или внутривенном введении ДМБА у крыс происходит разрушение коры надпочечников. Воздействия, ослабляющие функцию печени и активность MOM, приводят к уменьшению изменений в надпочечниках. 

При изучении метаболизма ДМБА установлено, что гидроксилирование метильной группы этого углеводорода в положении 7, при котором образуется 7-оксиметил-12-метилбенз [а] антрацен, усиливает его токсичность почти в 6 раз, а гидроксилирование метильной группы в положении 12 с образованием 12-оксиметил-7-метилбенз [а] антрацена устраняет токсическое действие (Boyland e, а., 1965; Sims, Grover, 1967). В организме птиц и млекопитающих, которые особенно чувствительны к действию афлатоксинов, обнаружено 2-гидроксипроизводные — афлатоксин В (hemiacetal), которое значительно токсичнее, чем исходный афлатоксин В1. Другие же метаболиты В2 и G2, не содержащие витальной эфирной связи, значительно менее токсичны. Система MOM обусловливает образование метаболитов циказина (загрязняющего муку из плодов пальмовых), которые вызывают интоксикацию и тяжелые поражения нервной системы у животных и человека.

Обезвреживание канцерогенов связано с образованием метаболитов, лишенных биологической активности, продукты распада которых постепенно выводятся из организма.

«Питание, канцерогены и рак»,
Б.Л. Рубенчик





Читайте далее: