Торможение канцерогенеза при введении структурных аналогов с различной бластомогенной активностью может определяться их конкуренцией при взаимодействии с чувствительными внутриклеточными рецепторами. Так, было показано, что БА или его моно и диметильные производные тормозят развитие опухолей кожи мышей, вызванных смазыванием ДМБА.
Аналогичное торможение наблюдается при сочетанном применении хризена и MX, а также при совместном нанесении на кожу мышей 1,2-БА и ДБА. Частично восстановленные производные ДБА или MX тормозили развитие сарком у крыс, вызванных подкожным введением этих канцерогенов и т. д. (см. обзоры: Wattenberg, 1966; Лихачев, 1968). Ослабление бластомогенного эффекта обнаруживали и при комбинированном применении сильных канцерогенов, относящихся к ПАУ: ДМБА совместно с MX, БП или ДБА; MX и ДБА при подкожных и других способах введения мышам.
Механизм «конкурентного» ингибирования пока не получил однозначного толкования. Сходство химической структуры может обусловить конкурентное связывание с биополимерами, ослабляющее конечный эффект. Можно также предположить изменение распределения и резорбции, образование смешанных кристаллов или эвтектической смеси канцерогенов и т. д. Вместе с тем не исключено, что в основе ослабления канцерогенного действия лежит избирательное подавление активности MOM, ведущей к метаболической активации канцерогенов.
Возможны иные варианты комбинированного действия, например сочетание канцерогенов с неканцерогенными факторами, усиливающими или ослабляющими бластомогенез. В первом случае проявляется коканцерогенный, во втором — антиканцерогенный эффект.
Экспериментальные исследования коканцерогенеза были основаны на изучении совместного действия канцерогенных ПАУ (при однократном или малом числе смазываний кожи мышей и многократном применении кротонового масла). Последнее усиливало действие небластомогенных доз ПАУ и приводило к образованию опухолей. На основе этих опытов Беренблюм (Веrenblum, 1954) построил концепцию двустадийного канцерогенеза. Предполагалось, что на первой стадии («инициация») происходит индукция рака — переход клеток от нормального состояния к злокачественности, а на второй («активация») — неспецифические активаторы («промоторы») ускоряют формирование и развитие опухолевых клеток.
После того как выяснилось, что кротоновое масло само обладает слабой бластомогенной активностью, были найдены другие коканцерогены: фракции табачного дыма, терпены из цитрусовых масел, триолен, диметилсульфоксид и т. д. Было также установлено, что действие коканцерогенных факторов может проявляться при индукции у животных опухолей многих органов различными по структуре канцерогенами.
Специального внимания заслуживает способность малых доз канцерогенов повышать чувствительность организма к канцерогенному воздействию. Значительная роль в исследовании этого феномена принадлежит И. М. Нейману и сотрудникам (Нейман, 1961, 1972). Вызванная малыми дозами канцерогенов, недостаточными для развития опухолей, повышенная чувствительность — «сенсибилизация» — при применении ПАУ распространяется не только на кожу, но и на другие ткани организма.
Состояние сенсибилизации могут вызвать малые дозы канцерогенов одинаковой или различной тропности действия. Например, ДМБА повышает восприимчивость организма мышей к последующим аппликациям БП или ускоряет индукцию опухолей печени оаминоазотолуолом. Указанное состояние организма нельзя свести к простой суммации доз канцерогенов, примененных при сенсибилизации и реализации опухолевого эффекта, и большую роль играет время между этими способами воздействия. Человек часто подвергается влиянию постоянно действующих малых доз канцерогенов, и поэтому важно дальнейшее изучение механизмов сенсибилизации организма канцерогенами.
Все факторы, изменяющие процесс канцерогенеза, принято называть модифицирующими. Они вызывают количественные (частота опухолей, время латентного периода, множественность) и качественные (локализация опухолей, степень злокачественности, метастазирование) изменения канцерогенеза.
Недавно П. А. Боговский (1977) предложил классификацию модифицирующих факторов на основе последовательных этапов взаимодействия канцерогенного агента с организмом: проникновения и распределения в клетке, образования из предшественников, метаболической активации, взаимодействий с ДНК, выведения и влияния на прогрессию опухолей.
Изучение коканцерогенных и антиканцерогенных модифицирующих факторов имеет большое значение для экспериментальной онкологии и эпидемиологии рака, так как позволяет глубже понять особенности бластоматозного процесса.
В последующих главах книги будет показано, что пища и отдельные ее компоненты являются активными модифицирующими факторами, изменяющими процесс химического канцерогенеза.
«Питание, канцерогены и рак»,
Б.Л. Рубенчик