Большое разнообразие веществ, способных в эксперименте вызвать опухоли у животных, показывает, что проявление бластомогенного эффекта нельзя связать с какими-либо универсальными химическими структурами.
Это, однако, не исключает определенной зависимости между строением и канцерогенной активностью многих соединений, которая служила предметом многочисленных исследований (Clayson, 1962; Badger, 1966). Указанная зависимость довольно отчетливо проявляется в пределах различных классов канцерогенов.
Важно то, что от структуры соединений зависят особенности их метаболизма. В предыдущей главе мы охарактеризовали основные проявления активности MOM, связанные с образованием канцерогенных, токсических или безвредных для организма метаболитов. Теперь остановимся более подробно на этапах превращения исходных соединений в продукты, оказывающие непосредственный бластомогенный эффект на ткани.
В литературе нередко встречается деление канцерогенов на прямые («истинные»), которые без дополнительных превращений могут вызвать опухоли на месте введения и вторичные («проканцерогены»), образующие бластомогенные метаболиты, а впоследствии опухоли и в отдаленных от места введения тканях.
Расширение сведений о превращении канцерогенов, обнаружение новых, ранее неизвестных канцерогенных метаболитов постепенно приводит к ограничению круга прямых и расширению числа вторичных канцерогенов. Кроме того, в дальнейшем будет показано, что для проявления бластомогенной активности оба типа канцерогенов должны вступить во взаимодействие с биополимерами чувствительных тканей, что неизбежно приводит к дополнительным превращениям.
К числу важных достижений экспериментальной онкологии относится обнаружение промежуточных (проксимальных) и конечных канцерогенов, которые возникают в организме в результате метаболизма исходных проканцерогенов.
Смотреть рисунок - Образование из проканцерогенов промежуточных и конечных (активных) форм канцерогенов
Постараемся иллюстрировать этиисследования рядом примеров. Ставшие классическими работы Миллеров, их сотрудников и последователей (J. A. Miller, E. С. Miller, 1969) позволили изучить различные этапы метаболической активации ароматических аминов, к числу которых относятся многие красители, в том числе и пищевые.
Для понимания метаболизма ароматических аминов много дали исследования 2-ацетиламинофлюорена (ААФ), который в эксперименте индуцирует опухоли у различных видов животных — собак, мышей, крыс, хомяков, кроликов, кошек, рыб и даже у сов.
Впервые ААФ синтезировали в качестве гербицида, но его канцерогенную активность своевременно обнаружили и использование ААФ для сельского хозяйства было запрещено. В организме ААФ N-гидроксилируется, образуя гидроксамовую кислоту — N-гидрокси-ААФ.
Это соединение значительно активнее, чем исходный проканцероген, и вызывает опухоли у различных животных при пероральном, подкожном, внутрибрюшном введении, накожных аппликациях и при попадании в преджелудок.
Интересно, что этот проксимальный канцероген индуцирует опухоли у морских свинок — животных, устойчивых к ААФ и действию других канцерогенов. В дальнейшем было показано, что N-гидроксилирование усиливает бластомогенную активность многих ароматических аминов и амидов.
Однако это только первый этап их метаболической активации, второй связан с эстерификацией образующихся N-гидроксипроизводных. Так, N-оксипроизводные ААФ слабо взаимодействуют с белками и нуклеиновыми кислотами, а при их эстерификации реактивность резко возрастает.
«Питание, канцерогены и рак»,
Б.Л. Рубенчик