Взаимодействие канцерогенов с нуклеиновыми кислотами и белками

10.08.2011г.

Химические канцерогены и их метаболиты могут вызвать бластомогенный эффект в результате взаимодействия с функционально активными структурами клеток и тканей. Поиски «мишеней» канцерогенов неизбежно должны были привести к изучению особенностей их взаимодействия с макромолекулами биополимеров — нуклеиновых кислот и белков. 

При этом можно было ожидать, что связывание с ДНК приведет к изменению содержащейся в этой макромолекуле информации, а взаимодействие канцерогенов с РНК и белками — к относительно стабильным, наследуемым изменениям генетической экспрессии.

Почти все изученные до настоящего времени химические канцерогены способны вступать в ковалентные взаимодействия с ДНК и РНК. 

При этом неизбежны повреждения в структуре нуклеиновых кислот, которые связаны с встраиванием (интеркаляцией) канцерогенов между пуриновыми или пиримидиновыми основаниями, выщеплением модифицированных оснований, гидролизом фосфодиэфирной связи и др. Электрофильные центры канцерогена вступают в реакцию с нуклеофильными атомами оснований в структуре нуклеиновых кислот. 

Местом их присоединения к молекулам азотистых оснований чаще всего служит атом азота гуанина в положении 7. Это, в частности, показано для алкилирующих продуктов метаболизма таких канцерогенов, как нитрозамины, триазаны, этионин, циказин, метилазоксиметанол, некоторые ароматические амины и др. 

Атака 7-го положения в количественном отношении, по-видимому, является главной и нередко рассматривается как мера реакционной способности изучаемого арилирующего или алкилирующего агента. Реже местом присоединения канцерогена к нуклеиновым кислотам служит атом углерода гуанина в 8-м или кислорода в 6м положении. С гуанином связываются и некоторые ионы металлов, проявляющие канцерогенный эффект. Изредка мишенью для связывания служит атом азота аденина в положении 1.

Для некоторых канцерогенов (афлатоксинов, четыреххлористого углерода, пирролизидиновых алкалоидов) место присоединения к молекулам нуклеиновых кислот не выяснено (см.: Рубенчик, 1977). 

Пока не удается с достаточной достоверностью установить, атакуемость какого атома имеет критическое значение для канцерогенеза. Некоторые исследователи предполагают, что наибольшее значение имеет алкилирование 6го атома кислорода гуанина, поскольку связывание в этом положении оказывалось более продолжительным и коррелировало с блаустомогенной активностью канцерогенов.

Таким образом, взаимодействие канцерогенов с нуклеиновыми кислотами несомненно приводит к нарушению структуры последних, но какова роль этих нарушений в канцерогенезе? Для ряда химических соединений обнаруживается прямая корреляция между их бластомогенной активностью и параметрами, характеризующими повреждение структуры и функции ДНК (образование комплексов канцерогенов с ДНК in vitro и связывание in vivo, ингибирование синтеза нуклеиновых кислот). 

Очень важное значение имеет обнаружение мутагенной активности у многих канцерогенов, позволяющее предположить, что вызванные последними мутации генов существенны для злокачественной трансформации.


«Питание, канцерогены и рак»,
Б.Л. Рубенчик



Читайте далее: