Главная / Нервно-мышечные болезни / Наследственные болезни мышц / Прогрессирующие мышечные дистрофии / Дефекты системы цАМФ — новая гипотеза возникновения и развития миодистрофического процесса

Дефекты системы цАМФ — новая гипотеза возникновения и развития миодистрофического процесса

24.08.2011г.

Из массы метаболических нарушений, выявленных у больных ПМД, нетрудно выделить группу расстройств (эмбриональные черты метаболизма, изменение состава синтезируемого белка, увеличение проницаемости мембран, усиление процессов катаболизма, нарушение углеводного и жирового обмена и др.), которые в свою очередь подчеркивают важную роль нарушения центральных регулирующих механизмов и гибели мышечного волокна при миодистрофиях. 

Поскольку сумма неврогенных и гуморальных воздействий на ткань, по-видимому, осуществляется через систему посредников — циклических нуклеотидов, представляется возможным установить дефект центральной регуляции (а возможно, и внутриклеточной), изучив закономерности обмена этих соединений у больных ПМД

Используя методы статической биохимии, а также нагрузки лекарственными препаратами, изменяющими уровень цАМФ, способы пробной терапии, нам удалось выявить ряд специфических нарушений функционирования циклазной системы при различных формах ПМД и сформулировать новую гипотезу возникновения и развития миодистрофического процесса. 

I. При Х-сцепленных миодистрофиях дефект локализован на уровне регуляторной субъединицы АЦ, в связи с чем стимулирующий эффект адреналина в значительной степени нивелируется и составляет 10 — 30% нормы. Это приводит к снижению содержания цАМФ у больных миодистрофией Дюшенна до 4,8 ± 1,1, Беккера — до 8,8 ± 1,2 пмоль на 1 мг белка по сравнению с 13,2 ± 1,0 пмоль на 1 мг белка в контрольной группе. Поскольку активность протеинкиназ (ПК) при этом не меняется, можно предположить, что концентрация нуклеотида при Х-сцепленных миопатиях не достигает пороговых величин активации цАМФ-зависимых ферментов. 

Согласно данным, представленным лабораторией Е. Krebs (1974), при физиологических условиях образование комплекса цАМФ — ПК и отделение активной субъединицы могут происходить лишь при увеличении базального уровня цАМФ в 1,5 — 2 раза (15 — 20 пмоль на 1 мг белка). 

На ранних этапах заболевания уровень нуклеотида может быть стабилизирован за счет компенсаторного падения активности фосфодиэстеразы. Используя тонкие радиоизотопные методы исследования, В. К. Малаховский не обнаружил активности фермента у больных миодистрофией Дюшенна и отметил двух- трехкратное снижение активности его в ткани мышц больного миопатией Беккера. 

Ослабление или выключение эффектов цАМФ может явиться основной причиной увеличения проницаемости клеточных мембран, торможения процессов фосфорилирования, накопления жира, нарушения связывания кальция, извращения синтеза белка и т. д. Для того чтобы подтвердить это предположение, была проведена серия работ по выявлению роли цАМФ в генезе ферментемии, креатинурии, аминоацидурии, т. е. классических признаков миодистрофического процесса. 

В опытах in vitro Н. Ф. Полякова (1978) наглядно продемонстрировала роль цАМФ в связывании и фиксации креатина мышечной тканью. Было установлено, что креатинаккумулирующую способность гемогената мышечной ткани больных миодистрофией Дюшенна можно многократно увеличить, вводя цАМФ в физиологических концентрациях. Другие нуклеотиды подобным эффектом не обладали. 

Назначение больным Х-сцепленными миопатиями препаратов, увеличивающих уровень цАМФ (кофеина, теофиллина, цитрата натрия), приводило к достоверному снижению креатинурии, аминоацидурии, ферментемии [Ильина Н. А., 1977]. Длительное использование кофеина в субмаксимальных суточных дозах способствовало не только дальнейшему снижению уровня перечисленных показателей, но также объективному и субъективному улучшению состояния больных. 

Последнее выражалось в увеличении мышечной силы, объема движений. Наоборот, нагрузки β-адреноблокаторами (например, анаприлином), соединениями, снижающими уровень нуклеотида, вызывали дополнительный переход в кровь ферментов, аминокислот, усиление экскреции креатина с мочой [Хохлов А. П., Полякова Н. Ф., 1978]. 

Полученные данные позволяют предположить, что эффект мутантного гена при сцепленных с полом миодистрофиях проявляется в падении уровня цАМФ ниже критического вследствие структурных нарушений регуляторной субъединицы АЦ

На первичный характер выявленных изменений указывают: 

  1. отсутствие зависимости степени нарушения активности фермента от стадии заболевания; 
  2. обнаружение дефекта у гетерозиготных носителей; 
  3. системный характер поражения АЦ-комплекса.

II. При аутосомных миодистрофиях усиление процессов протеолиза и проницаемости клеточных мембран обусловлены другой причиной — особенностями структуры ПК. Используя кинетические методы исследования, А. П. Хохлов и В. К. Малаховский (1978) впервые установили, что мышцы больных миодистрофией Эрба, Ландузи — Дежерина, спинальной и невральной амиотрофией содержат ПК с высоким сродством к цАМФ. Если в норме константа диссоциации комплекса цАМФ — ПК составляла (5,5 ± 0,5) * 10—8 М, то при перечисленных формах она колебалась в пределах от 0,4 до 2,5 * 10—8 М. 

Гиперчувствительность цАМФ-зависимых ПК (на фоне неизмененного уровня цАМФ) имитирует 3 — 10-кратное увеличение концентрации нуклеотида и приводит к нарушению принципа дискретности системы цАМФ. Постоянное проявление эффектов цАМФ, возможно, затрудняет нейрогенно-гуморальный контроль метаболизма мышц и является причиной развития дистрофического процесса. 

При сопоставлении полученных данных с клинической картиной заболевания выявлена четкая зависимость между величиной константы диссоциации комплекса цАМФ — ПК и характером течения патологического процесса. Например, при невральной амиотрофии Шарко — Мари сродство ПК к цАМФ превышало норму в 2 — 2,5 раза, а в случае миодиетрофии Эрба в 10 — 30 раз. 

Предложенная гипотеза позволяет также объяснить относительно доброкачественный характер плечелопаточно-лицевого варианта ПМД, так как именно при этой форме зафиксировано двух-трехкратное увеличение активности фосфодиэстеразы — фермента, расщепляющего нуклеотид в тканях. 

В исследованиях с использованием фармакологических нагрузок препаратами, влияющими на уровень циклических нуклеотидов у больных миодистрофией Эрба, Ландузи — Дежерина, спинальной амиотрофией, зарегистрирован противоположный характер метаболических нарушений по сравнению с X-сцепленными миодистрофиями. 

При назначении больным ингибиторов фосфодиэстеразы — кофеина, теофиллина, цитрата натрия — наблюдали увеличение активности КФК в крови и показателей азотистого обмена. Десятидневная нагрузка анаприлином приводила к уменьшению экскреции креатина на 30%, аминокислот на 50%, активности КФК в сыворотке крови в 1,5 раза. Полученные данные о нарушении принципа дискретности системы цАМФ как первопричины развития патологического процесса явились фундаментом для разработки принципиально нового метода лечения аутосомных форм нервно-мышечных заболеваний (смотрите Лечение прогрессирующих мышечных дистрофий).

Суммируя изложенное, можно заключить, что имеется два качественно различных типа цАМФ-зависимых процессов при мышечной патологии. Ослабление активности АЦ-комплекса у больных Х-сцепленными миодистрофиями приводит к устойчивому падению уровня цАМФ и как следствие этого — к дисбалансу обменных реакций. Первичный дефект мутантного гена при аутосомных формах, напротив, проявляется в имитации увеличения уровня нуклеотида как следствия структурных особенностей ПК.

«Нервно-мышечные болезни»,
Б.М.Гехт, Н.А.Ильина





Читайте далее: